Заведующий - д.х.н., профессор Кузьмин Владимир Александрович

Телефон: (495) 939-73-41, e-mail: vak@sky.chph.ras.ru

В.А.Кузьмин – окончил Химический факультет МГУ (1966), доктор химических наук (1979), профессор (1981), Лауреат премии Ленинского комсомола в области химии (1975), заслуженный деятель науки РФ (2014). Область научных интересов – кинетика быстрых фотохимических реакций молекул красителей и родственных соединений. Автор более 400 научных статей в области фотохимии и кинетики быстрых реакций.  

 

Основные направления исследований лаборатории

 

• Фотохимия красителей и родственных органических соединений (цианиновые, бисцианиновые, порфириновые красители)
• Органическая фотохимия и фотофизика гетероциклических соединений (дигидрохинолины, фуродигидрохинолины, гетероареновые азокрасители, фосфониево-иодониевые илиды)
• Перенос энергии, перенос электрона, протона и атома водорода в фотохимии
• Кинетики элементарных фотопроцессов с участием короткоживущих интермедиатов методом импульсного фотолиза
• Фотоника комплексов красителей-фотосенсибилизаторов с биомакромолекулами (белки, нуклеиновые кислоты)
• Механизмы фотосенсибилизированных процессов и разработка фотосенсибилизаторов нового поколения для фотодинамической терапии в онкологии и сенсибилизаторов
  для PUVA терапии в дерматологии.
• Исследование механизмов окислительно-восстановительных и фотохимических процессов с целью разработки экологически чистых технологий

 

Важнейшим направлением исследований лаборатории процессов фотосенсибилизации – изучение механизма и кинетики быстропротекающих элементарных фотохимических процессов с участием молекул красителей и родственных соединений. Методом импульсного фотолиза были исследованы механизм и кинетика элементарных стадий фотосенсибилизированных реакций переноса электрона, атома водорода, протона и переноса энергии с участием возбужденных состояний красителей и родственных органических молекул в гомогенных и структурно-организованных системах, а также в упорядоченных средах на границе раздела фаз. Получены спектрально-кинетические характеристики промежуточных короткоживущих интермедиатов (возбужденные синглетные и триплетные состояния, эксиплексы, радикалы и радикальные пары, ион-радикалы, фотоизомеры) с участием красителей (цианиновые, бисцианиновые, мероцианиновые, порфириновые). Установлены основные закономерности фотохимических процессов с участием комплексов красителей и биомакромолекул (белки, нуклеиновые кислоты). Разработанны флуоресцентные методы определения внеклеточной ДНК и степени её фрагментированности в сыворотке крови человека для определения основных биохимических показателей контроля апоптоза и некроза при клинической диагностике патологических процессов в организме. Исследования процессов комплексообразования порфиринов, хлоринов, цианинов, поглощающих в красной и ближней ИК области спектра, с молекулами альбумина имеет важное значение для понимания механизма фотосенсибилизированных процессов, происходящих в раковых клетках при фотодинамической терапии, и для разработки новых эффективных фотосенсибилизаторов для ФДТ.

В лаборатории проводятся исследования спектрально-кинетических характеристик наночастиц на основе самоорганизованных J-агрегатов полиметиновых красителей и их комплексов, что имеет важное значение для управления свойствами наночастиц. Исследуются механизмы процессов супертушения флуоресценции под действием золотых наночастиц в организованных системах с участием молекул нуклеиновых кислот и органических красителей. Проводятся исследования механизма процессов взаимодействия квантовых точек в молекулярно-организованных системах, образованных комплексами красителей с биомакромолекулами.

На основании изучения кинетики и механизма реакций активных короткоживущих интермедиатов, образующихся в фотохимических реакциях дигидрохинолинов в различных растворителях, была открыта неизвестная ранее для дигидрохинолинов реакция фотоиндуцированного присоединения растворителя к двойной связи, которая происходит в протонных растворителях. Установлены важная роль карбокатионов в этих реакциях и влияние растворителя на механизм фотопроцесса. Показано, что первичным фотохимическим процессом при фотолизе дигидрохинолинов в протонных растворителях является перенос протона от растворителя на нерелаксированное возбужденное состояние дигидрохинолина, происходящее в фемтосекундном временном диапазоне. Установлена реакция фотоциклоприсоединения триплетного состояния фуродигидрохинолина к тимину, которая открывает возможности создания сенсибилизаторов нового поколения для PUVA терапии различных аутоиммунных заболеваний.

Исследование механизмов фотохимических процессов, проходящих в природных водах и модельных системах под действием УФ-излучения, позволило предложить и практически реализовать УФ-технологию очистки и обеззараживания природных и сточных вод.

 

Состав лаборатории

Некипелова Татьяна Дмитриевна, д.х.н.

Кузьмин Михаил Георгиевич, д.х.н.

Шапиро Борис Исаакович, д.х.н.

Штиль Александр Альбертович д.м.н.

Лихванцева Вера Геннадьевна д.м.н.

Штамм Елена Валентиновна д.х.н.

Кузьмин Владимир Александрович д.х.н.

Головина Галина Владимировна к.х.н.

Климович Ольга Николаевна к.х.н.

Швыдкий Вячеслав Олегович к.х.н.

Погонин Владимир Иванович к.х.н.

Радченко Александра Шамиевна к.б.н.

Костюков Алексей Александрович

Морозов Владимир Николаевич

Шибаева Анна Валерьевна

Тяпина Ольга Анатольевна

Рафф Полина Александровна

 

Избранные публикации:

1. V.A. Kuzmin, D.S. Kliger, G.S. Hammond, Quenching of a retinal triplet state by a nitroxyl radical, Photochemistry&Photobiology, 1980, 31, 607-609.
2. N. Zhang, S. Ding, A. Kolbanovskiy, A. Shastry, V.A. Kuzmin, J.L. Bolton, D.J. Patel, S. Broyde, N.E. Geacintov, NMR and Computational Studies of Stereoisomeric Equine Estrogen-Derived DNA Cytidine Adducts in Oligonucleotide Duplexes: Opposite Orientations of Diastereomeric Forms, Biochemistry, 2009, 48(30), 7098-7109.
3. V.A. Olshevskaya, R.G. Nikitina, A.N. Savchenko, M.V. Malshakova, A.M. Vinogradov, G.V. Golovina, D.V. Belykh, A.V. Kutchin, M.A. Kaplan, V.N. Kalinin, V.A. Kuzmin, A.A. Shtil, Novel boronated chlorin e6-based photosensitizers: synthesis, binding to albumin and antitumour efficacy, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17(3), 1297–1306.
4. B.I. Shapiro, E.A. Belonozhkina, O.A. Tyapina, V.A. Kuz’min, Influence of multicharged inorganic and organic cations on J-aggregation of polymethine dyes, Nanotechnologies in Russia, 2010, v. 5(1–2), pp 58–66
5. Б.И. Шапиро, Л.В. Чиркова, А.И. Толмачев, Ю.Л. Сломинский, В.А. Кузьмин, Формирование смешанных J-агрегатов цианиновых красителей под действием катионов Eu+3, Химия высоких энергий, 2010, 44, №5, 450–454.
6. Т. Д. Некипелова, О. Н. Лыго, Е. Н. Ходот, В. А. Кузьмин, В. В. Шахматов, В. В. Варгин, А. В. Белякова, М. В. Зылькова, Спектральнo-кинетические характеристики триплетного состояния 7,7,9-триметил-6,7-дигидрофуро[3,2-f]хинолина, Химия высоких энергий, 2012, 46, 211–215
7. S. Kostjuk, P. Loseva, O. Chvartatskaya, E. Ershova, T. Smirnova, E. Malinovskaya, O. Roginko, V. Kuzmin, V. Izhevskaia, A. Baranova, E. Ginter, N. Veiko, Extracellular GC-rich DNA activates TLR9- and NF-kB-dependent signaling pathways in human adipose-derived mesenchymal stem cells (haMSCs), Expert Opinion on Biological Therapy, 2012, 12(S1): S99–S111.
8. Некипелова Т.Д., Кузьмин В.А., Превращения 1,2-дигидрохинолинов под действием света: раскрытие гетероцикла, образование радикалов и реакции фотоиндуцированного переноса протона, Успехи химии, 2012, 81, № 11, 983–993.
9. Golovina G.V., Rychkov G.N., Olshevskaya V.A., Zaitsev A.V., Kalinin V.N., Kuzmin V.A., Shtil A.A. Differential binding preference of methylpheophorbide a and its diboronated derivatives to albumin and low density lipoproteins, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2013, 13(4), 639–646.
10. Zh.A. Krasnaya, V.A. Kuzmin, L.V. Litvinkova, E.O. Dorofeeva, S.G. Zlotin, Synthesis of thiacyanine dyes containing coumarin moieties at benzothiazole rings, Mendeleev Communications, 2013, 23(4), 212–214.
11. T. D. Nekipelova, V. А.Kuzmin, E. D. Matveeva, R. Gleiter, N. S. Zefirov, On the mechanism of photoinduced addition of acetonitrile to phosphonium-iodonium ylides, J. Phys. Org. Chem., 2013, 26(2): 137–143.
12. T. D. Nekipelova, O. N. Lygo, E. N. Khodot, L. N. Kurkovskaya, Effect of Microheterogeneity of CF₃CH₂OH–H₂O Mixed Solvent on Reactions of Carbocations from 1,2,2,3-Tetramethyl-1,2-dihydroquinoline, J. Phys. Org. Chem. 2013, v. 26, 583–588.
13. О. Н. Лыго, Е. Н. Ходот, В. А. Огурцов, И. В. Шелаев, Ф. Е. Гостев, Т. Д. Некипелова, Динамика транс-цис фотоизомеризации гетарильных азокрасителей, Химия высоких энергий, 2014, 48, 374–378.
14. О. Н. Лыго, В. О. Швыдкий, Е. Н. Ходот, В. А. Огурцов, Л. Н. Курковская, И. И. Левина, Т. Д. Некипелова, Спектрально-кинетические свойства новых гетарильных азокрасителей, содержащих фрагменты гидрированных хинолинов и триазола, Химия высоких энергий, 2014, 48, 302–307.
15. Т. Д. Некипелова, М. А. Таранова, Е. Д. Матвеева, В. А. Кузьмин, Н. С. Зефиров, Фотоциклоприсоединение смешанного фосфониево-иодониевого илида к фенилацетилену: формально-кинетический подход к исследованию механизма, Кинетика и катализ, 2015, 56, 411–420.
16. E. D. Matveeva, D.S.Vinogradov, T.A. Podrugina, T. D. Nekipelova, A.V. Mironov, R. Gleiter, N.S. Zefirov, Furylsubstituted mixed phosphonium-iodonium ylides in the synthesis of new annelated P-containing heterocyclic compounds. Eur. J. of Org. Chem., 2015, p. 7324–7333.
17. T.D. Nekipelova, I.S. Shelaev, F.E. Gostev, V.A. Nadtochenko, V.A. Kuzmin Stepwise versus Concerted Mechanism of Photoinduced Proton Transfer in sec-1,2-Dihydroquinolines: Effect of Excitation Wavelength and Solvent Composition, Journal of Physical Chemistry B, 2015, 119, 2490−2497.
18. L.S. Murakami, L.P. Ferreira, J.S. Santos, R.S. da Silva, A. Nomizo, V.A. Kuzmin, I.E. Borissevitch, Photocytotoxicity of a cyanine dye with two chromophores toward melanoma and normal cells, Biochimica et Biophysica Acta 1850 (2015) 1150–1157.
    
    

Публикации сотрудников лаборатории процессов фотосенсибилизации за 2015 год (зав. лаб. В.А. Кузьмин)

- опубликованные статьи

в российских журналах (5 статей)

1. В. А. Кузьмин, Н. А. Дурандин, Е. С. Лисицина, Т. Д. Некипелова, Т. А. Подругина, Е. Д.Матвеева, М. В. Проскурнина, Н. С. Зефиров, Спектрально-кинетические характеристики комплексообразования между индотрикарбоцианином и альбумином, Докл АН, 2015, 462, 178–181.
2. В. А. Кузьмин, Н. А. Дурандин, Е. С. Лисицына, Л. В. Литвинкова, Т. Д. Некипелова, Т. А. Подругина, Е. Д.Матвеева, М. В. Проскурнина, Н. С. Зефиров, Процессы деградации энергии в фотовозбужденных комплексах индотрикарбоцианина и альбумина, Химия высоких энергий, 2015, 49, 240–241
3. Т. Д. Некипелова, М. А. Таранова, Е. Д. Матвеева, В. А. Кузьмин, Н. С. Зефиров, Фотоциклоприсоединение смешанного фосфониево-иодониевого илида к фенилацетилену: формально-кинетический подход к исследованию механизма, Кинетика и катализ, 2015, 56, 411–420.
4. Скурлатов Ю.И, Зайцева Н.И., Штамм Е.В., Байкова И.С., Семеняк Л.В. Пестициды нового поколения как фактор химической опасности для водных экосистем // Химическая физика, 2015, том 34, № 6, с. 93–102.
5. Ю.И. Скурлатов, Е.В. Вичутинская, Н.И. Зайцева, Е.В. Штамм, В.О. Швыдкий. Проблемы химической безопасности водных объектов окружающей среды, критерии отнесения химических веществ к категории опасных для водных экосистем // Химическая физика, 2015, том 34, № 6, с. 12–21.
6. Е.В. Штамм, Ю.И. Скурлатов, В.О. Швыдкий, И.С. Байкова, Е.В. Вичутинская. Природа токсического воздействия сточных вод предприятий целлюлозно-бумажного производства на водные экосистемы // Химическая физика, 2015, том 34, № 6, с. 22–29.

 

в иностранных журналах (3 статьи)

1. T. D. Nekipelova, I. S. Shelaev, F. E. Gostev, V. A. Nadtochenko, V. A. Kuzmin, Stepwise versus Concerted Mechanism of Photoinduced Proton Transfer in sec-1,2-Dihydroquinolines: Effect of Excitation Wavelength and Solvent Composition, J. Phys. Chem. B, 2015, 119, 2490–2497.
2. E. D. Matveeva, D. S.Vinogradov, T. A. Podrugina, T. D. Nekipelova, A. V. Mironov, R. Gleiter, N. S. Zefirov, Furylsubstituted mixed phosphonium-iodonium ylides in the synthesis of new annelated P-containing heterocyclic compounds. Eur. J. of Org. Chem., 2015, P. 7324–7333. DOI: 10.1002/ejoc.201500876.
3. Akimova А.V., Rychkov G.N., Grin М.А., Filippova N.A., Golovina G.V., Durandin N.A., Vinogradov A.M., Коkrashvili Т.А., Mironov А.F., Shtil А.А., Кuzmin V.А. Interaction with serum albumin as a factor of the photodynamic efficacy of novel bacteriopurpurinimide derivatives. Acta Naturae 2015, 7, 1(24), 74–81.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Отчет по проекту, выполняемого в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014 – 2020 годы»

 

по этапу № 2

Номер Соглашения о предоставлении субсидии: 14.613.21.0042

Тема: «Бискарбоцианины новый класс противоопухолевых фотосенсибилизаторов: фотохимические свойства и механизмы гибели опухолевых клеток»

Приоритетное направление: Энергоэффективность, энергосбережение, ядерная энергетика; Транспортные и космические системы; Науки о жизни; Индустрия наносистем; Рациональное природопользование; Информационно-телекоммуникационные системы

Критическая технология: Биомедицинские и ветеринарные технологии

Период выполнения: 11.11.2015 - 31.12.2016 г

Исполнитель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля Российской академии наук

Иностранный партнер: Лаборатория фотобиофизики Департамента физики Факультета философии, науки и литературы Университета Сан Пауло ( УСП) в г. Рибейрон-Прето, Бразилия

Ключевые слова: Онкология, бискарбоцианин, фотохимия, фотодинамическая терапия, гибель клеток

1. Цель проекта

Введение в практику терапии онкологических заболеваний нового класса соединений – димерных карбоцианинов с сопряженными хромофорными группами, отличающихся высоким квантовым выходом флуоресценции, длинноволновым максимумом поглощения, низкой гидрофобностью и связанной с этим побочной токсичностью.

2. Основные результаты проекта

Основными результатами выполненного 2 этапа проекта являются: исследование фотохимических характеристик новых бискарбоцианинов и исследование механизма цитотоксического действия фотоактивированных бискарбоцианинов на опухолевых клетках in vitro.

В ходе выполнения запланированных работ по 2 этапу Соглашения были выполнены следующие виды работ:

1. Проведены исследования фотоиндуцированных реакций в комплексах бискарбоцианинов: кинетика образования и гибели триплетных и синглетных состояний, реакции с участием свободных радикалов.
2. Разработана Программа и методики исследовательских испытаний экспериментальных образцов бискарбоцианинов методами физической химии и фотохимии (определения времени тушения триплета, образования и гибели промежуточных продуктов фотохимических процессов в комплексах бискарбоцианинов с альбумином).
3. Наработан экспериментальный образец лидерного соединения для использования в биологических исследованиях.
4. Исследована внутриклеточная локализация лидерного бискарбоцианина.
5. Исследован механизм фотоиндуцированной гибели клеток под действием бискарбоцианинов на модели перевиваемых линий аденокарциномы кишки и меланомы.
6. Разработана программа и методики исследовательских испытаний экспериментальных образцов бискарбоцианинов методами клеточной биологии.
7. Проведены исследовательские испытания экспериментальных образцов бискарбоцианинов методами клеточной биологии.
8. Подготовлена программа доклинических испытаний соединения-лидера.
9. Подведение итогов ПНИ.
10. Разработана концепция применения бискарбоцианинов в качестве фотосенсибилизаторов.

За счет средств иностранного партнера проекта Университета Сан Пауло (г. Рибейрон-Прето, Бразилия) были выполнены следующие виды работ:

11. Разработана лабораторная методика определения зависимости фототрансформации бискарбоцианинов от рН и ионной силы раствора.
12. Разработана лабораторная методика определения зависимости фототрансформации комплексов бискарбоцианинов с биомакромолекулами от рН и ионной силы раствора.
13. Подведены итоги ПНИ. Разработана концепции применения бискарбоцианинов в качестве фотосенсибилизаторов.

Осуществлен выбор наиболее перспективного для практического использования соединения-лидера группы БКЦ: 2,6-бис-(3,7-ди-N-метил-бенз[1,2-d:4,3-d']бистиазол-)-[N-метил-3,3'-диметил-индокарбоцианина] перхлорат – БКЦ 324, проведена его препаративная наработка в объемах, достаточных для исследовательских испытаний спектрофлуориметрическими и культурально-клеточными методами.

Исследована динамика накопления БКЦ324 опухолевыми клетками различных типов, в результате чего показана способность этого вещества накапливаться в опухолях в 10-15 раз быстрее существующих циклических тетрапиррольных фотосенсибилизаторов, применяемых в ФДТ (порфиринов, бактерохлоринов и фталоцианинов). В то же время, установлено, что через несколько часов после накопления БКЦ324 в опухолевых клетках инициируется обратный транспорт красителя во внешнюю среду. Это явление, не описанное ранее в литературе, благоприятно сказывается на избирательности ФДТ в отношнеии опухолевых клеток, однако, требует выработки более точных методических указаний по соблюдению времени выполнения процедуры ФДТ, чем это принято в настоящее время по отношению к ФС ряда порфиринов, бактерохлоринов и фталоцианинов.

Изучено внутриклеточное биораспределение БКЦ324 в опухолевых клетках, показана его тропность к компартментам, имеющим низкий рН: лизосомам и межмембраннному пространству митохондрий. Установлен факт тропизма БКЦ324 к перинуклеарной области цитоплазмы.

Методами исследования быстрых фотохимических процессов в комплексах БКЦ324 с альбумином и ДНК показано, что основную роль в фотоиндуцированную цитотоксичность БКЦ играет не генерация триплетного возбуждённого состояния кислорода в результате интеркомбинационной конверсии, как считалось до настоящего времени, а прямая генерация супероксид-анион радикала за счет переноса электрона с красителя на молекулу О₂ последующей компенсацией заряда красителя за счет ароматических структур биополимеров (белков и ДНК). Полученные данные фотохимических экспериментов подтверждены в экспериментах на клеточных линиях in vitro: c помощью флуоресцентного сенсора супероксиданион-радикала MitoSOX Red показано, что облучение клеток аденокарциномы HCT116, нагруженных БКЦ 324, приводит к быстрому накоплению в цитоплазме сверхкритических концентраций О₂^•-.

С учётом длительного времени жизни О₂^•- по сравнению с О₂^• этот механизм делает фототоксичность БКЦ 324 независимой от пространственной локализации красителя внутри опухолевой клетки. Таким образом, появляется возможность эффективно использовать на практике ковлентные комплексы БКЦ 324 с полимерными носителями, которые малоэффективны в случае ФС других типов и не нашли применения в клинике несмотря на наличие многочисленных публикаций на эту тему.

С целью адаптации методов использования БКЦ324 в ФДТ и количественной оценки вклада красителя, локализованного в различных внутриклеточных компартментах, в фотоиндуцированную гибель опухолевых клеток разработаны лабораторные методики измерения времени жизни триплетного состояния в комплексах бискарбоцианинов с белками крови (альбумин, альфа-фетопротеин) в зависимости от рН. Разработанные лабораторные методики измерения времен жизни флуоресценции комплексов бискарбоцианиновых красителей и белков основаны на прямом измерении кинетики гибели синглетно-возбужденного состояния методом однофотонного счёта.

В рамках ПНИЭР впервые показана высокая перспективность в качестве фотосенсибилизаторов бискарбоцианиновых красителей с двумя положительно заряженными гетероциклами, соединенными гибким полиметиновым линкером. В отличие от ФС с жёсткой циклической структурой (тетрапирролов и фталоцианинов), БКЦ обладают пренебрежимо малой фотохимической активностью в водных растворах вне комплексов с биополимерами. Однако, связывание с белками-носителями за счёт фиксации полиметиновых линкеров и разрушения димеров БКЦ, формирующихся в водных растворах, приближает квантовый выход триплетного состояния к 100%. Таким образом, при правильном выборе белков-носителей БКЦ обеспечивают существенно более высокую избирательность фотоиндуцированного фототоксического действия в отношении клеток-мишеней, чем существующие фотосенсибилизаторы.

Факт резкого увеличения выхода триплетного возбужденного состояния БКЦ при связывании с белком-носителем обнаружен в рамках ПНЭР впервые. Кроме того, в рамках работы показан факт высокой устойчивости нековалентных комплексов БКЦ с белками-носителями сывороточным альбумином и альфа-фетопротеином, что позволяет использовть такие комплексы in vivo для адресной доставки БКЦ в опухолевые клетки. Хотя в рамках отчётного этапа ПНИЭР показана принципиальная способность БКЦ324 проникать в клетки аденокарциномы толстой кишки HCT116 из бессывороточной среды (т.е. вне комплексов с альбумином или другими белками-носителями), на практике это явление не может играть какой-либо роли in vivo при лечении пациентов в виду высокой концентрации сывороточного альбумина в крови (~0,5-0,8 мМ) и высокой константы связывания с ним БКЦ 324 (10⁵ М^-1).

  Полученные результаты полностью соответствуют требованиям, предъявляемым к выполнению данного проекта. Осуществлен выбор наиболее перспективного для практического использования соединения-лидера группы БКЦ: 2,6-бис-(3,7-ди-N-метил-бенз[1,2-d:4,3-d']бистиазол-)-[N-метил-3,3'-диметил-индокарбоцианина] перхлорат – БКЦ 324, проведена его препаративная наработка в объемах, достаточных для исследовательских испытаний спектрофлуориметрическими и культурально-клеточными методами. Исследована динамика накопления БКЦ324 опухолевыми клетками различных типов, в результате чего показана способность этого вещества накапливаться в опухолях в 10-15 раз быстрее существующих циклических тетрапиррольных фотосенсибилизаторов, применяемых в ФДТ (порфиринов, бактерохлоринов и фталоцианинов).

Полученные результаты соответствуют аналогичным работам, которые определяют мировой уровень исследований в данной области. В обзоре современных достижений были рассмотрены результаты опубликованные в литературе, в том числе за последние пять лет. Разработанные методики очистки бискарбоцианиновых красителей дали возможность получить образцы соединений, степень чистоты которых полностью соответствует требованиям, предъявляемым к фотосенсибилизаторам для фотодинамической терапии. Разработанные лабораторные методики определения констант комплексообразования дают возможность получать результаты с точностью до 10%, что совпадает с точностью данных аналогичных работ, определяющих мировой уровень. Разработанные лабораторные методики исследования спектрально-кинетических характеристик возбужденных синглетных состояний основаны на использовании метода однофотонного счета с применением самых современных импульсных лазеров и светодиодов дают возможность производить измерения с разрешением до 30 пс, что является теоретическим пределом для установок этого класса.

3. Охраноспособные результаты интеллектуальной деятельности (РИД), полученные в рамках прикладного научного исследования и экспериментальной разработки.

Подана заявка на патент на изобретение 23.12.2016 регистрационный № 2016150835 «Фотосенсибилизатор на основе карбоцианинового красителя для фотодинамической терапии опухолей».

4. Назначение и область применения результатов проекта

Полученные результаты могут быть использованы для разработки инновационной продукции -  новых эффективных фотосенсибилизаторов на основе бисхромофорных соединений.

Полученные результаты применимы в области практической медицины. Исследуемые вещества являются потенциально высокоэффективными агентами для неинвазивной и малоинвазивной фотодинамической терапии опухолей различного генеза, а также могут иметь применение в дерматологической практике и для антибактериального воздействия.

С учётом необходимости использования комплексов БКЦ с носителями внедрение БКЦ в практику ФДТ возможно только при использовании белка-носителя. Таким белком может являться альфа-фетопротеин, инертный по отношениюк большинству нормальных тканей человека и эффектвно экранирующий БКЦ от связывания с сывороточным альбумином. В распоряжении исполнителей ПНИЭР имеется технология рекомбинантного синтеза АФП. Для создания средств ФДТ на основе БКЦ и АФП требуется решение двух задач в рамках НИР: создания технологии синтеза активированных производных соединения-лидера БКЦ 342 и создания производных АФП несущих искусственно внесенные пептиды адресной доставки ФС в опухоли. После их решения возможна ускоренная передача результатов проекта отечественным производителям фармацевтических препаратов для проведения доклинических испытаний.

Разработка фотосенсибилизаторов на основе бисхромофорных кабоцианиновых красителей окажет большое влияние на прогресс в области создания новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии в онкологии. Применение сопряженных хромофоров в химической структуре открывает возможность создания термически более устойчивых соединений и с другой стороны приводит к резкому увеличению квантового выхода интеркомбинационной конверсии в триплетное состояние, которое играет ключевую роль в процессе фотосенсибилизации при фотохимическом разрушении клеток опухоли. Полученные результаты в рамках международного сотрудничества окажут важное влияние на развитие исследований в области фотоники бисхромофорных красителей. Наличие двух сопряженных хромофоров в молекуле бискарбоцианиновых красителей приводит к важному эффекту - к сдвигу в спектрах поглощения фотосенсибилизатора в красную область спектра и вплоть до ближней ИК-области  спектра, что открывает уникальную возможность более глубокого проникновения облучения в ткань опухоли.

5. Эффекты от внедрения результатов проекта

Результаты реализации данного проекта в рамках международного сотрудничества приведет к созданию новых фотосенсибилизаторов на основе бискарбоцианиновых красителей для фотодинамической терапии и их практического применения в медицине.

От использования товаров (коммерческих препаратов для ФДТ) и услуг (оказание медицинской помощи онкобольным и другим группам больных), созданных на основе полученных результатов, ожидаются значимые социально-экономические эффекты. Внедрение созданных препаратов и методом ФДТ увеличит выживаемость и снизит время нетрудоспособности граждан, вследствие чего повысится общая производительность труда населения. Кроме того, использование новых препаратов для ФДТ с низкой токсичностью и высокой избирательностью повысит качество жизни населения, подверженного тяжелым онкологическим заболеваниям.

6. Формы и объемы коммерциализации результатов проекта

Возможной формой коммерциализации полученных в проекте результатов может быть создание фотосенсибилизаторов с применением бискарбоцианиновых красителей. Коммерциализация полученных результатов возможна по двум направлениям: создание запатентованного коммерческого продукта – терапевтического препарата для ФДТ, а также разработка и внедрение оптимизированной методики терапии ряда заболеваний.

На основе полученных результатов интеллектуальной деятельности возможно создание фармакологической формулы нового препарата для фотодинамической терапии на основе бискарбоцианинов и реализация коммерческого производства этого препарата. Разрабатываемая субстанция и услуги по оказанию высокотехнологической медицинской помощи имеют высокий коммерческий потенциал. 1% населения подвержено заболеванию немеланомными опухолевыми заболеваниями кожи. ФДТ позволяет проводить их лечение в нестационарных условиях при помощи компактного прибора индивидуального пользования.

7. Наличие соисполнителей

Соисполнитель Общество с ограниченной ответственностью «ИННОТЕХ-21» (ИНН 5027186390) привлекался на данном этапе в 4 квартале 2016 г в период с 10.10.2016 по 15.12.2016 для выполнения работы "Разработка метода очистки и получение экспериментальных образцов карбоцианиновых красителей".

8. Публикации по результатам 2 этапа

1) «КОМПЛЕКСЫ α-ФЕТОПРОТЕНИНА И СЫВОРОТОЧНОГО АЛЬБУМИНА С БИСКАРБОЦИАНИНОВЫМ КРАСИТЕЛЕМ» авторов А.А.Костюков, Н.В. Позднякова, А.Б. Шевелев, Т.Д. Некипелова, А.Ш. А.Ш.Радченко, Г.В. Головина, О.Н. Климович, А.А.Штиль, Debora C. K. Codognato, Pablo J. Gonçalves, André L. S. Pavanelli, Lucimara P. Ferreira, Andre M. Amado, Ю.Е.Борисевич, В.А. Кузьмин. Химия высоких энергий. 2017. Т. 51. № 3. С.

2) «ТРИПЛЕТНЫЕ СОСТОЯНИЯ КОМПЛЕКСОВ БИСКАРБОЦИАНИНОВОГО КРАСИТЕЛЯ И АЛЬБУМИНА» А. А. Костюков, Т. Д. Некипелова, А.Ш.Радченко, Г. В. Головина, О.Н.Климович, А.А.Штиль, Debora C. K. Codognato, Pablo J. Goncalves, Andre L. S. Pavanelli, Lucimara P. Ferreira, Andre M. Amado, Ю. Е. Борисевич, В. А. Кузьмин. Химия высоких энергий. . 2017. Т. 51. № 2. С.

скачать отчет в виде файла